Stiff-Person Vereinigung Deutschland - Hilfe für SPS-Kranke
 

Stiff-Person-Syndrom - Original (in engl.) von Diana L. Hurwitz, Übersetzung: Helmut Jüngling und Christian Wolf IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII

VIII. Stiff-Person & Paraneoplastisches Syndrom        → Fachausdruck nachschlagen

SPS mit assoziierten paraneoplastischen Symptomen lag in weniger als fünf Prozent der berichteten Fälle vor. [34,71,88,89]

Der erste Eindruck ähnelt dem klassischen Stiff-Man-Syndrom: Steifigkeit und schmerzhafte Krämpfe in den Muskeln des unteren Rückens und der Beine beginnen und Krämpfe, ausgelöst durch Angst, laute unerwartete Geräusche oder leichte körperliche Berührung. Die Symptome können zunehmend schlimmer werden und die Arme einschließen und andere Muskeln des Körpers. Es wurde über nur in den oberen Gliedmaßen auftretende Symptome berichtet. SPS-Symptome können Jahre vor Ausbruch von Krebs auftreten. [18,34,90,91]

Das Paraneoplastische Syndrom bezieht sich auf mehrere Stö­rungen des Nerven- und Muskelsystems, die in Verbindung mit identifizierbarem oder okkultem Krebs auftreten. Es ist eine Ver­mutung, dass sowohl bei dem zugrunde liegenden Tumor als auch bei Patienten mit sensorischer Neuropathie oder Enzephalo­myelitis bestimmte Antigene wie Autoantikörper gegen Purkinje Zellen, Neuronen in Fällen mit Zerebellumdegeneration und Antikörper gegen andere Neuronen gemeinsam auftreten. [92,93,94,95]

Zu den assoziierten Erkrankungen gehören subakute Kleinhirn-Ataxie, Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom, Myasthenia gravis, Polymyositis, Dermatomyositis, akute nekrotisierende Myopathie, Motoneuron-Erkrankungen, periphere Neuropathien, chronische Magen-Darm-Pseudoobstruktion, Stiff Person-Syndrom und andere Störungen der kontinuierlichen Muskelfaseraktivität wie Neuro­myo­tonie. Außer diesen Symptomen sind diejenigen, die durch Infil­tration des Tumors in das Nervensystem verursacht werden, differenziert zu betrachten: Koagulopathie, Gefäßerkrankungen, Infektionen, metabolische und Ernährungsdefizite und toxische Wirkungen der Krebstherapie. [91,92,93,94,95,96,97,98]

Die assoziierten Krankheiten sind nicht paraneoplastischer Natur und Paraneoplastische Syndrome können fokale Zerebellum­degeneration, multifokale Enzephalitis der Gliedmaßen und des Hirnstammes umfassen - mit sensorischer Neuropathie, Steifigkeit, Opsoklonus-Myoklonus und Netzhautdegeneration sowie Rücken­mark, Dorsalwurzelganglien, Vorderhornzellen Myelitis und akute nekrotisierende Myelopathie. [95,96,97]

In Fällen von paraneoplastischem Stiff-Person-Syndrom finden sich bei den Patienten eine Basis-Tumorerkrankung, schnelle Pro­gression, schwere Behinderung und das Potenzial für eine Ver­besserung der Symptome nach der Krebsbehandlung. Die Pa­tienten zeigen eine Progression der Krankheit über ein paar Monate unter Beteiligung der oberen Gliedmaßen sowie schwere Gelenkdeformitäten oder Unbeweglichkeit. Es sollte ein Krebs­scree­ning im Hinblick auf eine paraneoplastische Verbindung vor­ge­nom­men werden. Der plötzliche Beginn kann mit einem Schlaganfall verwechselt werden. [3,18,91,93,95,98]

Standard-Bluttests, MRT, CSF-Analyse und neurophysiologische Studien sind nicht entscheidend für PNS, sie sind aber nützlich, um andere Störungen wie strukturelle Veränderungen, meningeale Infiltration, andere Autoimmun Erkrankungen, Sjögren-Syndrom und entzündliche, vaskulitische oder granulomatöse Erkrankungen des Zentralnervensystems auszuschließen. Studien der Nervenleit­geschwindigkeit zeigen eine Mischung von sensorischer und motorischer axonaler Neuropathie und gelegentlich typische demyelinisierende Eigenschaften, die gut zu IVIG passen. [95]

Bewertungen der kognitiven Funktion wie die Mini-Mentale Statusprüfung (Mini-Mental State Examination) oder der Kokmen-Kurztest des mentalen Status belegen Beeinträchtigungen in einer oder mehreren Kategorien von Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Denken, Rechnen oder Praxis. Multifokale neurologische Symptome können Indikatoren für autoimmune Ätiologie sein. Das Vorhandensein von Epilepsie, Ataxie, Parkinson-Krankheit, Hirnstamm-Zeichen, Myelopathie oder Störungen des peripheren Nervensystems könnten auch auf einen autoimmunen Hintergrund, auf eine Vergiftung, ernährungsbedingte Ursachen oder eine entzündliche Erkrankung hinweien. [99]

Elektromyographie ist unspezifisch für Autoimmunerkrankungen. Jedoch kann EEG Anomalien wie fokale oder generelle Verlangsamung oder Spike-und-slow Wellen epileptiformer Entladungen, mesiale temporale Anomalien oder extratemporale Anomalien zeigen. Die Überwachung mit Elektroenzephalogrammen ist bei solchen Patienten nützlich, die unter Anfällen leiden, um eine Diagnose zu erleichtern oder die Ausgangsbasis für eine spätere Behandlung zu schaffen. Patienten, die trotz antiepileptischer Medikamente unter Anfällen leiden, werden meist mit VGKC Komplex assoziiert, mit GAD-65 und CRMP-5-IgG-Antikörpern. Zwei Drittel wurden anfallsfrei mit Immuntherapie. Wenn ein Patient auf Immuntherapie anspricht, sollte eine andauernde Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. [99]

Bei Malignomverdacht können CT-Scans von Brust, Bauch und Becken oder Mammographie berechtigt sein. Ganzkörper-PET-Scans sollten Patienten mit paraneoplastischen Antikörpern vorbehalten bleiben reserviert werden, wenn die konventionelle Bildgebung ausfällt oder Biopsie schwierig ist. [91,96,98]

Patienten mit chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyradiculopathie mit untypischen Eigenschaften einschließlich Widerstand gegen eine Erst-Behandlung, einem ungewöhnlich aggressiven Verlauf oder das Vorhandensein von Myopathie in langen Bahnzeichen sollten auf einen zugrunde liegende Krebs untersucht werden. Die Rückenmarksflüssigkeit ist in der Regel in zellenlosem Kontrast mit sensorischer Neuropathie. Protein ist in der Regel erhöht. [95]

Nach pathologischer Untersuchung beruht die autoimmune Basis für das paraneoplastische Syndrom auf onconeuronalen Anti­körpern, entzündlicher Zerebrospinalflüssigkeit und T-Zell-Infil­tration in den betroffenen Teil des zentralen Nervensystems. Die spezifische Rolle der onconeuronalen Antikörper ist nicht klar. [96,97]

Im Gegensatz zu anderen Bedingungen werden paraneoplastische neuronale Antikörper nachweislich nur in Fällen von paraneoplastischem Syndrom gefunden. Sie sind ausreichend, um eine Krankheit zu verursachen. Als solche werden sie für eine Diagnose als bestimmend angesehen, ob sie pathogen sind oder nicht. Sie entstehen als Reaktion auf anomale Expression von Antigenen gewöhnlich bei Tumoren und Neuronen. Serologie ist wichtig, um den zugrunde liegenden Krebs zu identifizieren. Diese Antikörper werden mit einem eingeschränkten Bereich der Krebserkran­kungen in Verbindung gebracht. Ein breitangelegtes Screening auf Antikörper hin ist wirksamer als singuläre Tests. Wenn ein okkulter Tumor, der normalerweise nicht mit Autoantikörpern verbunden ist, bei der Auswertung gefunden wird, sollte versuchsweise nach weitere Tumoren gesucht werden. Paraneoplastische Symptome sind mit einem Frühwarnsystem vergleichbar, da sie oft vor der Entdeckung des Tumors selbst gefundenen werden. [96,98,100]

Die Diagnose beruht auf dem Nachweis einer zugrundeliegenden Malignität oder dem Vorhandensein von zirkulierenden paraneoplastischen neuronalen Antikörpern im Serum und Liquor. Eines davon kann positiv sein, während das andere positiv sein kann. Bei bis zu 50 % der Patienten mit echtem paraneoplastischen Syndrom ist der Test auf onconeurale Antikörper negativ. Ein negatives Ergebnis eines paraneoplastischen Screenings schließt ein paraneoplastisches Syndrom nicht aus. Wenn beide negativ sind, sollten Wiederholungsuntersuchungen alle sechs Monate über einen Zeitraum von 1 bis 4 Jahren durchgeführt werden, bis eine definitive Diagnose gestellt wird. Tumore können klein und örtlich begrenzt sein. [91,95,96,98,100,101,102]

Assoziierte Malignome sind: Brustkrebs, Darmkrebs, Nierenzellkrebs, nicht kleinzelliger Lungenkrebs, Thymom und Hodgkin-Lymphom. [25,29,32,71,97]

Es gibt eine ständig wachsende Liste von Auto-Antikörpern, aber die am häufigsten durch immunhistochemische Färbung durch Western-Blot nachgewiesen sind: AGNA, Anti-Amphiphysin, ANNA-3, Anti-AchR, Anti-CAR, Anti-GABAB, Anti-GAD65, Anti-Glycin-Rezeptor, Anti-Hu (Anna 1), Anti-Ma 1 und 2, Anti-mGluR1, AntiPCA1 und 2, Anti-Ri (Anna 2), Anti-Tr, Anti-VGKC, Anti-VGCC, Anti-Yo (PCA1), Anti-Zic4 und CRMP-5. [95,96,97,99,100,101,103]

Bei drei Frauen mit Stiff-Person-Syndrom und Brustkrebs wurden Antikörper gegen 128-kd synaptisches Protein in Neuronen und konzentriert an den Synapsen gefunden. Alle waren Anti-GAD negativ. Keine von ihnen hatte eine parallele Autoimmunerkrankung. [105]

AGNA Antikörper werden assoziiert mit Neuropathie, Lambert-Eaton-Rooke Syndrom und limbischer Enzephalitis und in Fällen von kleinzelligem neuroendokrinem Karzinom gefunden. [99]

ANNA 3 Antikörper werden assoziiert mit Hirnstamm-Encephalitis, limbischer Encephalitis, Myelopathie und peripherer Neuropathie und in kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [97,99]

Anti-AChR-Antikörper werden assoziiert mit Lambert-Eaton-Myasthenie Anti-Amphiphysin Antikörper werden am häufigsten assoziiert mit Stiff Person-Syndrom, sensorischer Neuronopathy, Enzephalomyelitis, limbischer Enzephalitis, Aphasie, subakuter beginnender Demenz, Myelopathie, Neuropathie und Ataxie und in der Brust-Adenokarzinomen und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [96,97,99,105,106,107,108,109,110]

 


Anti-CAR-Antikörper werden assoziiert mit Retinopathie und in Fällen von Anti-GABA (B) Antikörper werden assoziiert mit limbischer Enzephalitis und Anfällen und in kleinzelligem Lungenkrebs sowie neuroendokrinen Tumoren gefunden. [98,99,104]

Anti-GAD65-Antikörper werden assoziiert mit Stiff-Person-Syndrom, Ataxie, Krampfanfällen, limbischer Enzephalitis, Hirnstamm-Enzephalitis, Ophthalmoplegie, Parkinson-Krankheit, Myelopathie. Sie werden gefunden in Thymomen, Hodgkin-Lymphomen, Nieren-, Brust-, kleinzelligem Lungenkrebs und Darmkrebs. [97,98,99]

Anti-Glycin-Rezeptor-Antikörper sind assoziiert mit Stiff-Person-Syndrom und werden in Thymomen und Hodgkin-Lymphomen gefunden. [99]

Anti-Hu (ANNA 1) Antikörper werden am häufigsten assoziiert mit sensorischer Neuropathie, Enzephalomyelitis, chronischer Magenpseudoobstruktion, Ataxie, limbischer Enzephalitis und kleinzelligem Lungenkrebs. [96,97,98]

Anti-Ma 1 und 2-Antikörper werden assoziiert mit limbischer Enzephalitis, Hypothalamus Erkrankung und Hirnstamm-Enzephalitis und in Fällen von Hoden-, Brust- und Darmkrebs gefunden. [96,97,98,99]

Anti-Glycin-Rezeptor-Antikörper sind assoziiert mit Stiff-Person-Syndrom und werden in Thymomen und Hodgkin-Lymphomen gefunden. [99]

Anti-MGluR5-Antikörper werden assoziiert mit limbischer Enzephalitis und in Fällen von Hodgkin- Lymphom gefunden. [99]

Anti-PCA1 Antikörper werden assoziiert mit Ataxie, Hirnstamm Enzephalitis, Lambert-Eaton-Syndrom, peripheren und autonomen Neuropathien und im Müller'sche Adenokarzinom sowie im Brust-Adenokarzinom gefunden. [99]

Anti-PCA2 Antikörper werden assoziiert mit limbischer Enzephalitis, Ataxie, Hirnstamm-Enzephalitis, Lambert-Eaton Syndrom, peripheren und autonomen Neuropathien und in Fällen von kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [97]

Anti-Ri (ANNA 2) Antikörper werden am häufigsten assoziiert mit Hirnstamm-Enzephalitis, Demenz, limbischer Encephalitis, Myelopathie und peripherer Neuropathie und in Brust und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [96,97,98,111,112]

Anti-Tr Antikörper werden assoziiert mit Kleinhirn-Ataxie und in Fällen von Hodgkin-Lymphom gefunden. [96,97,98,99]

Anti-VGKC Antikörper werden assoziiert mit Lambert-Eaton-Myasthenie Syndrom und Neuromyotonie und in Thymomen und bei Fällen von kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [97,98]

Anti-VGCC Antikörper werden assoziiert mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom und paraneoplastischer Kleinhirndegeneration und in Fällen von kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [97]

Anti-Yo (PCA 1) und CRMP5 Antikörper werden am häufigsten assoziiert mit subakuter Kleinhirn-Ataxie, sensorisch-motorischer Neuropathie, Uveitis, Retinopathie und Enzephalomyelitis. Sie werden in Thymomen, Eierstock-, Brust-, Gebärmutter- und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. [96,97,98]

Anti-Zic4 Antikörper werden assoziiert mit paraneoplastischer Kleinhirndegeneration und in Fällen von Hodgkin-Lymphom gefunden. [97]

CRMP-5-Antikörper werden assoziiert mit subakuter beginnender Demenz, Persönlichkeitsveränderungen, Aphasie, Depression, Chorea, Ataxie, Myelopathie, Radikulopathie, Neuropathie, Lambert-Eaton- Myasthenie Syndrom und in Fällen von kleinzelligem Lungenkrebs und Thymoma gefunden. [99]

In einer Studie hatten sechsundzwanzig Patienten mit Amphiphysin IgG koexistierende Antikörper, insbesondere PCA-2 und Anti-Ri, verbunden mit kleinzelligem Lungenkrebs. Diejenigen, denen koexistierende Autoantikörper fehlten, hatten Brustkrebs. [100]

Patienten mit Stiff-Person-Syndrom und paraneoplastischem Syndrom zeigen am häufigsten Antikörper gegen Anti-GAD, Anti-Amphiphysin, Anti-Gephyrin und GABARAP. Sehr häufig kommen zugleich Brustkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Typ B1 und B2 Thymomen und Hodgkin-Lymphom vor. Weil sich die Symptome von Stiff-Person-Syndrom oft vor dem Krebs zeigen, ist es wichtig, die Patienten sehr genau zu überwachen. [89,98,102,113,114,115,116,117,118,119,120]

Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom ist assoziiert mit einem Prozent der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs. Myasthenia gravis ist oft mit Thymomen verbunden. [96,121,122,123]

Es gibt den dokumentierten Fall eines Patienten mit Stiff-Person-Syndrom assoziiert mit Thymom, aber ohne Myasthenia Gravis oder Acetylcholin Rezeptor-Antikörpern. Die gemessenen Anti-GAD Antikörper des Patienten lagen hoch. Die Symptome des Patienten verbesserten sich nach Thymektomie und Strahlentherapie. [123]

In einem Fall ist Stiff-Person-Syndrom im Zusammenhang mit Darmkrebs ausgebrochen. Der Patient reagierte gut auf Diazepam und erholte sich vollständig drei Monate nach der Entfernung des Tumors. [125]

Ein Patient mit Stiff-Person-Syndrom und langjährigem kutanen T-Zell Lymphom wurde erfolgreich mit mehreren Zyklen von T- und B-Zellen abbauenden monoklonalen Antikörpern behandelt. Dies führte zum fast vollständigen Verschwinden der Stiff-Person-Syndrom-Symptome. [126]

Bei der Autopsie eines Patienten mit Stiff-Person-Syndrom, der plötzlich durch Atemstillstand starb, wurden eine Rückenmarks-Läsion mit Verlust und Degeneration der Nervenzellen mit markierter Gliose in den medialen motorischen Kernen der Vorderhornzellen und der symmetrische Abbau der bilateralen vorderen Säulen gefunden. [127]

Bei einem Patienten mit Stiff-Person-Syndrom mit myoclonus an bilateralen lokalen Extremitäten wurde ein mediastinales Karzinom gefunden. Ein Test auf Anti-GAD und Anti-Amphiphysin Antikörper war negativ. Er reagierte auf Diazepam. Nach der Resektion des Tumors erholte sich der Patient. [128]

Es gibt einen einzigen Bericht, dem zufolge sich bei einem Patienten, der sich einer hämatopoetischen Stammzell-Transplantation und Interferon Therapie zur Behandlung eines multiplen Myeloms unterzogen hatte, Stiff Person-Syndrom entwickelte. Das Myelom bildete sich zurück und dieser Zustand blieb 10 Jahre nach der Transplantation. Es wird spekuliert, dass eine anomale Immunreaktion nach der Transplantation das Stiff-Person- Syndrom verursacht haben könnte und dass der autologe Transplantat versus Myelom-Effekt in der verlängerten Remission nach der Transplantation resultierte. Es gibt noch einen weiteren Bericht über einen Patienten mit Stiff-Person-Syndrom assoziiert mit einem Myelom. [129]

Paraneoplastische Stiff-Person-Patienten reagieren schlecht auf Benzodiazepine, aber bei vielen verbessert sich der Zustand durch Steroide. Paraneoplastische Syndrome lassen sich selten mit immunmodulierenden Therapien verbessern. Die schlechte Reaktion wird eher irreversiblen pathologischen Veränderungen der peripheren Nerven und der neuromuskulären Verbindungen zugeschrieben als einer neuronalen Degeneration. Bei Patienten mit bekanntermaßen pathogenen Antikörpern und mit Symptomen, die das periphere Nervensystem betreffen, können immunsuppressive Therapien wie IVIG und Plasmapherese wirksam sein. Dies ist auch der Fall bei Patienten mit Symptomen, die das zentrale Nervensystem betreffen, und die wahrscheinlich durch Antikörper beeinflußt werden. In frühen Stadien helfen die Behandlungen am besten. In späteren Stadien sind die Behandlungen normalerweise erfolglos. Bei diesen Patienten können Rituximab und Cyclophosphamid wirken. Frühe Erkennung und Behandlung ist der beste Weg, um paraneoplastische Symptome zu stabilisieren. [34,90,91,96,98,115,123]

Für Störungen der neuromuskulären Verbindungen gibt es bessere Prognosen als für progressive Störungen des zentralen Nervensystems. Es liegen Berichte vor über dramatische Besserungen nach der Behandlung des zugrunde liegenden Malignität und in einigen Fällen eine immunsuppressive Therapie. Aber der Zustand der Mehrzahl der Patienten stabilisiert sich nach wenigen Monaten, sie bleiben aber wegen des Absterbens neuronaler Zellen für den Rest ihres Lebens stark eingeschränkt. Frühe Diagnose und Behandlung können das Absterben von Zellen begrenzen. Patienten mit Tumoren, die mit paraneoplastischen Syndromen assoziiert sind, geht es meist besser als Patienten, bei denen dies nicht der Fall ist. Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs und niedrigen Anti-Hu-Antikörpern haben bessere Überlebenschancen als Patienten ohne Antikörper. [90,95]

Bei Patienten mit Stiff-Person-Syndrom und zusätzlich paraneoplastischem Syndrom ist die Behandlung darauf gerichtet, die zugrunde liegenden Malignität zu beseitigen, hier kommen IVIG, Plasmapherese, Corticosteroid-Infusionen Diazepam und Baclofen in Betracht. [91,98,130]

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