Stiff-Person Vereinigung Deutschland - Hilfe für SPS-Kranke

Stiff-Person-Syndrom - Original (in engl.) von Diana L. Hurwitz, Übersetzung: Helmut Jüngling und Christian Wolf IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII


GAD-Antikörper: Korrelation nicht Kausalität        → Fachausdruck nachschlagen

Eine Korrelation zwischen Stiff-Man-Syndrom und Autoantikörpern zu GAD, GABARAP, Amphiphysin, Gephyrin und mehrere MHC-Klasse-II-Allele DQβ1, DRβ1 wurde festgestellt. Es wurde kein einzelnes predominantes Allel identifiziert. Anti-GAD65-Antikörper werden in einem Prozent der allgemeinen Bevölkerung und in fünf Prozent der Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen gefunden. [40]

GAD65 Antikörper finden sich im Serum und Liquor in 60 bis 80% Prozent der gemeldeten Stiff-Person-Fallstudien. GAD67 Antikörper werden in weniger als der Hälfte und bei viel niedrigeren Titern gefunden. Diese Antigene hemmen Enzyme, die die Decarboxylierung von Glutamat zu Gamma Aminobuttersäure (GABA) katalysieren. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter des zentralen Nervensystems und reguliert den Muskeltonus. [41]

Bei bis zu einem Drittel der Stiff-Personen-Patienten wurde autoimmune Typ 1-Diabetes diagnostiziert, die entweder schon vor Beginn der SPS Erkrankung vorlag oder sich im Verlauf der Krankheit entwickelt hat. Wenn SPS schon selten ist, so ist die Kombination noch seltener. Nach Schätzungen haben acht Prozent (24 Millionen) der Menschen in den Vereinigten Staaten Diabetes. Neunzig bis fünfundneunzig Prozent haben Typ 2 (Insulin resistent). Latente Autoimmun-Diabetes bei Erwachsenen (LADA) entwickelt sich ab einem Alter von 30 Jahren und wird auch als Typ 1.5 oder Doppel Diabetes genannt. Die Patienten zeigen Merkmale von Typ 1 und Typ-2-Diabetes. [40]

GABA wird in der Bauchspeicheldrüse exprimiert. Anti-GAD65-Antikörper werden in 70 - 80% der T1D Patienten gefunden und der GAD-Antikörper-Test wird verwendet, um Typ-1-Diabetes von Typ-2-Diabetes zu unterscheiden. Typ 1-Patienten zeigen Werte von ≤ 20 IU / ml (ELISA), während SPS Patienten Werte von ≥ 20 IU / ml. zeigten [40]

Der Serum GAD 65 Antikörper-Test wird als Differentialdiagnosewerkzeug verwendet. Es gibt drei Formate für den Test von GAD65 Antikörper: radio immun assay (RIA), radiobinding assay (RBA) und enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Labore entwickeln ihre eigenen Referenzbereiche und die Ergebnisse variieren von Labor zu Labor.

RIA-Werte für GAD65 {Quelle: Mayo Clinic]

Bei Typ-1-Diabetes, Thyreoiditis, perniziöse Anämie (und um vom Typ-2 Diabetes zu unterscheiden), Titer im allgemeinen ≤ 0,02 nmol / l.

Für Stiff-Person-Syndrom, Autoimmunenzephalitis, Cerebellitis, Hirnstamm Enzephalitis und Myelitis sind die Titer in der Regel ≥ 0,03 nmol / l.

Für Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und Dysautonomia sind die Titer ≤ 0,02 nmol / l.

ELISA-Werte für GAD 65 [Quelle: Genway/ Mayo Clinic/ Athena Labs]

Negative ≤5,0 IU / ml

Positive ≥5,0 IU / ml

RBA-Werte für GAD65 [Quelle Quest]

Negative ≤1.0 U / ml

Positive ≥1,0 U / ml

Stiff-Person-Patienten zeigen einen höheren Wert für IgG2 und niedrigeren Wert für IgG4 als T1D Patienten. Sie weisen einen höheren Titer von GAD65 und höhere Bindungsfrequenz für IgG1-4 b78 Subclass-Frequenzen als Patienten mit T1D. Es wurden keine Unterschiede zwischen SPS und T1D in den IgG1-4 Subclass-Frequenzen b96-11 gefunden. Die T1D GAD Epitope lassen Konformationsepitope erkennen, während die bei SPS gefundenen GAD Antikörper lineare und denaturierte Epitope aufweisen. [40,41]

 

Anti-GAD-Antikörper finden sich auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Basedow-Krankheit, Myasthenia gravis, Lambert Eaton-Myasthenie-Syndrom, perniziöse Anämie, Vitiligo und Kleinhirn Ataxie. Der Faktor, der GAD-Autoimmunität verursacht, wurde noch nicht identifiziert. [40]

Sowohl GAD65 als auch GAD67 werden im Thymus exprimiert. Das Nerven- und das Immunsystem zeigen gegenseitige regulatorische Beziehungen über gemeinsame chemische Botenstoffe durch die Hypothalamus-Hypophysen Nebennieren-Achse und für das vegetative Nervensystem über eine anatomische Verbindung, wo Nerven in peripheren Immunorganen enden. Es gibt Rezeptoren für Neurotransmitter, Neuropeptide und Hormone auf Immunzellen. Neurale Zellen haben Rezeptoren für Zytokine. Es ist noch nicht klar, ob die Signalisierungsmechanismen, die im ZNS verwendet werden, im Immunsystem repliziert werden. [40,42]

In einigen Fällen reagieren SPS-Patienten auf eine Behandlung mit IVIG, Plasmapherese und immunmodulatorischen Medikamente. Doch trotz intensiver Forschung wurde die Verursachung durch ein spezifisches Autoantigen bisher nicht bewiesen. Die Tatsache, dass sich SPS-Symptome mit einer Erhöhung der GABA-Dosierung bessern, legt nahe, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Korrelation mit dem GABA-System zu verstehen. [40]

Es gibt keine nachgewiesene Korrelation zwischen GAD-Antikörperspiegel und

Es gibt einige neue Theorien, die weitere Untersuchungen verdienen.

Dauer, Schwere oder Progression der Erkrankung. [40]

1) Die paraneoplastische Variante wird mit Anti-Amphiphysin und Anti Gephyrin Antikörpern in Verbindung gebracht. Diese Antikörper haben keine klare pathogene Rolle. Das GABA-Rezeptor-assoziierte Protein (GABARAP) interagiert mit Gephyrin, um die GABA_A-Rezeptoren zu bilden. GABARAP- und GAD65-Antikörper koexistieren in bis zu 70% der Stiff-Person-Patienten. GABARAP reguliert die Dichte der GABA-A-Rezeptoren in den neuronalen Prozessen der Neuronen im Hippocampus nach unten. Es ist noch nicht klar, ob dies ursächlich ist. Im Gegensatz zu GAD-Antikörpern korreliert die Höhe der GABARAP-Antikörper mit der Schwere der Symptome, wie in einer kleinen Fallstudie (acht Patienten) gezeigt wurde. [40]

2) Ein weiterer möglicher Täter könnten die GABA-Rezeptoren sein. Ein entzündlicher Prozess könnte dazu führen, dass prä- und postsynaptische Antigene entstehen. Mit SPS im Zusammenhang stehende Antikörper scheinen eher eine Fehlfunktion der Synapsen zu verursachen als ihre Zerstörung. [40]

3) Es ist auch möglich, dass SPS eine T-Zell-vermittelte Erkrankung ist. In einer kleinen Studie (acht Patienten), wurden T-Zellen von GAD 65 Epitope aa81-171 und aa313-403 gefunden. Bei Typ-1-Diabetes waren die gefunden Epitope vom Typ aa161-233 und aa473-555. Die Autoantikörper waren meist IgG1 und IgG3, was auf einen Th1-Helfer-T-Zell-Zusammenhang hindeutet. T-Zell-Zusammenhang könnte die Krankheit in den Frühstadien vorantreiben. Bei Autopsie wurden keine T-Zell-Infiltrationen im ZNS von Stiff-Person-Patienten gefunden. [40]

4) Eine sehr geringe Konzentration an IgG im Hirngewebe kann die synaptische Transmission beeinflussen. Wenn das Hauptantigen im Gehirn exprimiert wird, könnte es ständig residente B-Zellen stimulieren, Antikörper zu erzeugen. B-Zellen überwinden die Blut-Hirn-Schranke zum Gehirn. Die intrathekale Antikörpersynthese in der CSF erkennt andere Epitope als die im Serum gefundenen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um herauszufinden, wie die Antikörper in Vesikel oder Neuronen eindringen und ihre Funktion oder die Synthese von GAD blockieren könnten, nachdem die Blut-Hirn-Schranke überquert worden ist oder sie intrathekal sythetisiert worden sind. [40]

5) Bei limbischer Enzephalitis greifen die Autoantikörper extrazelluläre NMDA und AMPA-Rezeptoren an. GAD65 Peptidfragmente könnten sich auf der neuronalen Oberfläche als Ziel für die Antikörper präsentieren. [40]

6) GAD könnte durch das Immunsystem aufgrund von Membranassoziation mit den Vesikeln durch Hitzeschockproteine angegriffen werden. [40]

7) Glycin-Rezeptor-Mutationen sind die Basis für die Startle Krankheit. Sie könnten korrelieren mit dem Startle Aspekt von SPS. [40]

 → zur Inhaltsübersicht
 → weiter